Ce projet de recherche a pour but principal l'étude de la physiopathologie moléculaire du syndrome de Usher de type IB (USH1B), et l’identification de génes responsables de nouvelles formes du syndrome. Ce syndrome associe une surdité neurosensorielle et une rétinopathie pigmentaire.
Le géne responsable de USH1B a été isolé au laboratoire, il code pour une myosine non conventionnelle, la myosine VIIA. L'étude de la localisation cellulaire de la myosine VIIA nous a conduit á suggérer que cette protéine jouerait un rôle important dans la morphogenése des stéréocils des cellules ciliées de l’oreille interne et dans celle des disques externes des photorécepteurs. Cette myosine pourrait également intervenir dans la formation ou le trafic du complexe "ruban"-vésicules synaptiques, caractéristique de ces cellules sensorielles.
Afin de comprendre la physiopathologie du syndrome USHIB, nous nous sommes engagés dans l'isolement des ligands de la myosine VIIA, par la technique de double hybride dans la levure. Quatre ligands ont été ainsi isolés. Pour deux d'entre eux, leur expression dans l’oreille et dans la rétine a été analysée; pour les 2 autres, elle sera effectuée au cours de ce projet. Ainsi, le ligand A34 est colocalisé avec la myosine VIIA au niveau des stéréocils des cellules sensorielles de l’oreille interne, et au niveau du kinocilium des photorécepteurs. Ces résultats indiquent que la myosine VIIA est impliquée dans le renouvellement des disques externes des photorécepteurs. Le ligand A7, posséde un domaine susceptible d'interagir avec certaines protéines des vésicules synaptiques. De surcroît, il est exprimé dans la région synaptique des photorécepteurs, ce qui suggére que cette protéine jouerait avec la myosine VIIA un rôle dans le trafic des vésicules synaptiques. Par ailleurs, les génes qui codent pour ces quatre ligands ont été localisés sur les chromosomes humains, afin de rechercher s'ils sont situés ou non dans une région porteuse d'un locus déjà connu pour étre responsable d'une autre forme du syndrome de Usher, de rétinite pigmentaire ou de surdité isolée. Le ligand A7 est colocalisé avec USH2B et la surdité isolée DFNB6. La structure exonique du géne codant pour A7 sera établie, et une recherche de mutation dans ce géne sera entreprise chez les patients atteints de cette forme du syndrome de Usher.
Aprés avoir mis en évidence un nouveau locus, USHlE, nous avons poursuivi la recherche de loci responsables d'autres formes de ce syndrome. Ainsi, nous venons d'identifier deux nouveaux loci, USH2B et USH3B. Comme sus-mentionné, le ligand A7 de la myosine VIIA paraît un excellent candidat pour être responsable du syndrome USH2B. Par ailleurs, nous avons isolé, par une approche soustractive, un géne (FDP) qui s'exprime dans l’oreille interne et dans la rétine. Il est localisé dans la même région que USH3B. La structure exonique de ce géne sera établie et des mutations seront recherchées chez les patients USH3B.
L'adresse originale de cette page:
RETINA FRANCE: COMITÉ SCIENTIFIQUE 1999
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