Abb. 8
Obwohl die RP seit Mitte des 19. Jahrhunderts bekannt ist, gibt es bis heute keine Therapie, die die Erkrankung zum Stillstand bringen kann. Wie eine Befragung von Mitgliedern der DRPV ergab, werden mehr als 80 Behandlungsversuche - angefangen von Quacksalberei bis hin zu seriösen Hilfsangeboten - durchgeführt. Bei keiner konnte für die typische RP eine Wirksamkeit wissenschaftlich nachgewiesen werden. Einige Gründe für das Fehlen einer abgesicherten Therapie sollen hier kurz aufgeführt werden:
Wie kann diese Situation verbessert werden?
Solange die Wissenschaft noch keine rationale Therapie für RP anbieten kann und solange der Erfolgsnachweis vorhandener Therapieansätze fehlt, kann nur von "Therapieversuchen" bei RP gesprochen werden. Ausnahmen bilden lediglich die sehr seltenen RP-Sonderformen: Atrophia gyrata, Refsum-Syndrom und Bassen- Kornzweig-Syndrom, deren Stoffwechseldeffekt bekannt und durch eine Diät beeinflußbar ist (s. Kap. 3.5). Auch die seit Mitte 1993bekannt gewordene Vitmin-A-Palmitat-Therapie wird noch wissenschaftlich kontrovers diskutiert und kann daher nur als ein weiterer - wenn auch naheliegender - Therapieversuch angesehen werden. (s. Kap. 3.1)
Da viele RP-Betroffene trotz des Fehlens einer rationalen Therapie im Laufe ihres Lebens mehrere Therapieversuche unternehmen, sollten nach Meinung der DRPV diese, soweit sie plausibel erscheinen, dokumentiert und evaluiert werden. Dafür sprechen folgende Gründe:
Wie schwierig und kostspielig allerdings der wissenschaftliche Nachweis des Erfolges einer RP-Therapie ist, hat kürzlich die US-amerikanische Studie zur Vitamin-A-Palmitat-Therapie gezeigt. (Kap. 3.1)
Aufgrund der desolaten Situation, in der sich die Patienten heute noch hinsichtlich einer Therapie befinden, sieht man einen Ausweg nur in der weiteren Erforschung der Krankheit. Die RP-Forschung wird mit folgendem Ziel durchgeführt:
Seit sich die Molekulargenetik zu einer eigenständigen Disziplin entwickelt hat und in der Lage ist, nun Erbmaterial auf molekularer Ebene zu analysieren, hat sich endlich für die RP - wie für alle Erbkrankheiten - ein Weg aufgezeigt, von den primären Ursachen, nämlich den Genveränderungen, ausgehend, den Schadensmechanismus aufzuklären.
In der folgenden Skizze wird der (vermutete) Ablauf der „Schadenskette“ bei RP aufgezeigt:
Abb. 7
(Aus Hammerstein, Bosche, periphereNetzhautdystrophien ZPA (1989))
Die primäre Ursache bei RP ist eine Veränderung in der Erbsubstanz, die so eine "falsche" Information bei der Bildung eines Eiweißstoffes (Protein) weitergibt.
Diese Protein- bzw. Enzymveränderung führt zu einem Stoffwechseldefekt, der zur Unterbrechung bestimmter biochemischer Reaktionen führt, so daß es beispielsweise zur Anhäufung von Stoffwechselendprodukten in den Zellen der Netzhaut kommen kann.
Folge dieser biochemischen Fehlreaktion ist das Absterben der Sehzellen (Photorezeptoren) und ihrer Nachbarzellen. Hieraus ergeben sich nun für die Betroffenen die verschiedenen bekannten Funktionsverluste des Auges.
Inzwischen ist bekannt, daß verschiedene Genveränderungen die primäre Ursache der RP sein können und somit unterschiedliche Schadensketten zu verschiedenen Untergruppen der RP führen.
Wie schon aus der Skizze zu erkennen ist, setzt sich die RP-Forschung im wesentlichen aus den Einzelergebnissen der Molekulargenetik, der Biochemie und Zellbiologie, der Morphologie und der klinischen Forschung zusammen. Zur Zeit werden in Deutschland in einem interdisziplinären Forschungsprogramm der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) mehr als 20 Einzelprojekte gefördert (s. a. den Forschungsbericht der DRPV 1993: Retinitis-Pigmentosa-Forschung in Deutschland,Programme - Projekte - Perspektiven).
Augenärzte und Augenkliniken sind nicht nur der erste Ansprechpartner für alle Betroffenen, sondern hier werden auch Diagnostik und Verlaufskontrolle ständig verbessert und Patientendaten für die Grundlagenforschung gesammelt. Ein Hauptziel der aktuellen klinischen Forschung ist es, mit Hilfe der Ergebnisse der Molekulargenetik die Beziehung zwischen Genveränderung und klinischem Bild herzustellen und so weitere Untergruppen der RP zu identifizieren.
Schließlich sind die Kliniken auch der Ort, an dem neue, erfolgversprechende Therapieansätze in kontrollierten Studien durchgeführt werden können (siehe Vitamin-A-Studie, Kap. 3.1).
Das Endstadium aller Formen der RP ist der Zelltod der Photorezeptoren, wobei zunächst vorwiegend die Stäbchen, später auch die Zapfen in Mitleidenschaft gezogen werden. Diese Vorgänge beobachten die Morphologen an den Augen von Tieren mit RP-ähnlichen Netzhauterkrankungen (so z.B. die RCS-Ratte).
> Schema der normalen Phagozytose desPhotorezeptor-Außensegments durch eine Pigmentepithelzelle. Bei bestimmten Formen der Retinitis pigmentosa funktioniert zwar die Zellerkennung und die Zellumschlingung, nicht jedoch die Aufnahme der Spitze des Außensegments und der Abtransport. Aus: E. Zrenner, K. Rüther und E. Apfelstedt-Sylla: Retinitis pigmentosa, Der Ophthalmologe 89 (1992), S. 7
Man weiß heute, daß bei gesunden Photorezeptoren durch Abschilfern der oberen Membranscheiben (Disks) der Außensegmente und durch das Nachwachsen neuer Scheiben an der Basis ein Erneuerungsprozeß erfolgt. Die abgeschilferten Teile werden dann bei gesunden Zellen durch Enzyme des benachbarten Pigmentepithels (RPE) abgebaut (phagozytiert) (s. Abb. 8). Auch bei erkrankten Photorezeptorzellen verkürzen sich die Außenglieder durch Abstoßung, die abgeschilferten Membranteilchen werden aber nicht abgebaut, sondern bleiben als Zellschutt in der Netzhaut liegen und verhindern vermutlich an der Basis die Neubildung der Scheibchen.
Hier setzen auch die Versuche einiger amerikanischer Forscher an, durch die Transplantation von gesunden RPE-Zellen die geschädigte Netzhaut in ihrer Funktion wiederherzustellen (s. Transplantation Kap. 3.2).
Bisher wurde die RP-Forschung größtenteils an Tiermodellen mit einer RP-ähnlichen Erkrankung durchgeführt. Da die RP bei Tieren in einigen Merkmalen von der menschlichen abweicht, sind die Resultate nur bedingtübertragbar. Die Projektleiter des DFG-Forschungsprogramms halten Untersuchungen am menschlichen RP-Gewebe aus diesem Grund für unumgänglich. Deshalb hat die DRPV in Zusammenarbeit mit dem wissenschaftlichen und medizinischen Beirat zu einer RP-Augenspende aufgerufen.
Diese Augenspende wird nach dem Ableben des Inhabers eines entsprechenden Spenderausweises in enger Zusammenarbeit mit dem etablierten Hornhautspendeprogramm durchgeführt. Auf diese Weise dient die Augenspende einerseits mit dem Netzhautanteil der RP-Forschung, andererseits kann durch die Transplantation der Hornhaut einem anderen Menschen zu neuem Sehvermögen verholfen werden. (Genaueres hierüber ist bei der DRPV-Geschäftsstelle erhältlich.)
Unabhängig von allen krankhaften Prozessen in der Netzhaut muß natürlich der Ablauf des Sehprozesses im gesunden Auge verstanden und erklärt werden. Man weiß heute, daß vom Lichteinfall im Auge bis zur Sehwahrnehmung im Gehirn eine komplexe Reaktionskaskade mit vielen verschiedenen Proteinen und Enzymen durchlaufen wird. Von den zahlreichen beteiligten Proteinen sind bislang nur ca. ein Dutzend bekannt. Jeder dieser Wirkstoffe könnte durch einen fehlerhaften Aufbau, der auf ein verändertes Gen zurückzuführen ist, für eine der Formen der RP verantwortlich sein.
Biochemiker versuchen, den Einflußverschiedener Substanzen auf die Netzhautzellen zu überprüfen; so sind besonders die sogenannten körpereigenen Wachstumsfaktoren, die für das Überleben der Photorezeptoren sorgen, Gegenstand aktueller Forschungen (s. Wachstumsfaktoren Kap. 3.3).
Da es sich bei der RP um eine erblich bedingte Erkrankung handelt, ist die primäre Ursache in einer Veränderung (Mutation) in der Erbsubstanz zu suchen, d.h. in dem als DNA bekannten und im Zellkern liegenden Molekül.
In den letzten Jahren hat die Molekulargenetik Techniken entwickelt, die DNA zu isolieren, sie zu zerschneiden, zu vervielfältigen und ihre Veränderungen festzustellen. Mit Hilfe der gentechnischen Methoden können auch die Veränderungen gefunden werden, die Erbkrankheiten wie die RP verursachen.
Seit 1984 kennt man die ungefähren Stellen am X-Chromosom, die die geschlechtsgebundene RP (XRP) verursachten. 1989 wurde das Rhodopsin-Gen bei 30 % aller an dominanter RP (adRP) Erkrankten als Verursacher identifiziert. Weitere Gene (ROM, Peripherin u.a.) wurden ebenfalls als Ursache für die adRP entdeckt.
Nach dem Auffinden der ersten Genveränderung im Rhodopsin haben sich Forscher das Ziel gesetzt, eine beim Menschen gefundeneRhodopsinmutation in das Erbgut einer augengesunden Maus einzubringen, so daß der Mäusestamm mit diesem eingepflanzten fremden Gen (Transgen) eine Netzhautdegeneration entwickelt, die der dominanten RP beim Menschen entspricht.
Ziel dieser Forschung ist es, die Folgen der Genveränderung im Auge zu beobachten und den biochemischen Schadensablauf, der zum Absterben der Sehzellen führt, zu erkennen. Diese transgenen Tiere, die für jede RP-Untergruppe mit bekannten Genveränderungen entwickelt werden können, sind neben der Aufklärung der Ursachen auch zur Überprüfung von Therapieversuchen nützlich.
Bei der rezessiven RP, (arRP) die bekanntermaßen am häufigsten auftritt, sind die ersten Erfolge seit 1993 zu verzeichnen: "Ungünstige" Veränderungen wurden im Gen für eine Enzymuntereinheit (ß-PDE), die eine wichtige Rolle beim Sehprozeß spielt, bei einem Teil der Patienten mit arRP entdeckt. Heute gelten grundsätzlich für die Zukunft zwei Therapieansätze als erfolgversprechend, die sich auf die Molekulargenetik stützen: Einerseits eine gezielte pharmakologische Behandlung nach endgültiger Aufklärung der Schadenskette (z.B. der Ersatz fehlerhafter körpereigener Wirkstoffe durch Medikamente), andererseits der direkte Austausch des veränderten und somit krankheitsverursachenden Gens, wodurch die Erkrankung an ihrer Wurzel behandelt wird (s. Gentherapie, Kap. 3.4).
Die Suche nach einer Behandlung der RP ist das eigentliche Ziel der Forschung, sowohl innerhalb der einzelnen Forschungsrichtungen, als auch in ihrem Zusammenwirken. So zeigt sich immer deutlicher, daß es sehr unterschiedliche Therapieansätze geben wird, je nachdem, welche Unter- oder Sondergruppe (z.B. dominante RP, Usher etc.) und welches Stadium der Erkrankung Ziel der Behandlung sein wird. Die Art einer Therapie wird auch entscheidend davon mitbestimmt werden, ob Ursachen und Schadenskette vollständig aufgeklärt sind. Unabhängig davon ist auch ein Ersatz von Geweben (z.B. durch Transplantation), Genen (Gentherapie) oder gar körpereigenen Mechanismen (Retinaimplant) denkbar. Die heutigen Ergebnisse der Forschung lassen folgende Therapieansätze, die erst zukünftig alle durch weitere Studien zu realen Therapiemöglichkeiten entwickelt werden müssen, erkennen:
Im Juni 1993 wurde das Ergebnis einer sechsjährigen Doppelblindstudie bei RP- und Usher-Patienten mit Vitamin A-Palmitat veröffentlicht, die an der Harvard-Medical-School unter Leitung von Prof. Berson, durchgeführt wurde. Durch diesen Therapieversuch glaubt man bei den über 600 Teilnehmern der Studie - auch ohne Kenntnis des Wirkmechanismus und ohne Differenzierung nach Untergruppen - über den Zeitraum von 6 Jahren eine gewisse Verlangsamung der Krankheitsentwicklung erreicht zu haben (siehe RP-aktuell Nr. 49 undLoseblattsammlung, die bei der DRPV-Geschäftsstelle erhältlich ist). Trotz der methodisch sehr aufwendigen Studie blieb das Ergebnis unbefriedigend. Teilweise wird sogar jegliche Wirkung des Vitamin-A-Palmitats angezweifelt. Man hofft, durch weitere differenzierte Studien diese noch nicht befriedigenden Ergebnisse verbessern zu können. Um diejenigen Personen oder Gruppen einzugrenzen, bei denen sich ein Erfolg der Vitamin-A-Therapie ohne nennenswerte Nebenwirkungen einstellt, plant die DRPV eine spezielle Anwendungsbeobachtung für diesen Therapieversuch.
Studien haben gezeigt, daß durch Injektion eines besonderen körpereigenen Wachstumsfaktors (bFGF) ins Auge (Glaskörper) einer RCS-Ratte das Überleben der Photorezeptoren entscheidend verlängert werden kann. Wegen erheblicher Nebenwirkungen (Gefäßneubildung usw.) kann das Experiment allerdings nicht auf den Menschen übertragen werden. Zur Zeit testet man im Tierversuch andere körpereigene Faktoren, die bereits eine Schutzwirkung vor Degeneration der gesunden Netzhaut bei intensiver Lichtbestrahlung bewiesen haben, auch auf ihre Schutzwirkung bei angeborenen Netzhautdegenerationen.
Unter Gentherapie versteht man den Austausch der krankheitsverursachenden Gene durch intakte mit dem Ziel, die Auswirkungen der angeborenen Genveränderungen so an der Wurzel zu verhindern. Bei einem Mäusestamm mit Netzhautdegeneration konnte bereits durch Injektion normal funktionierender Gene in das Erbgut die Netzhautdegeneration bei den Nachkommen geheilt werden.
Da dieser Eingriff (in die Keimzellen) aus medizinischen und ethischen Gründen beim Menschen nicht möglich ist, müssen andere gentherapeutische Methoden, gesucht werden.
Ein frühzeitig durchgeführtes Einschleusen der korrekten Gene in die Netzhaut - sollte dies einmal beim Menschen technisch möglich und wirkungsvoll sein - könnte das Absterben der Sehzellen auch dann, wenn die biochemischen und zellulären Vorgänge noch nicht aufgeklärt sind, wirkungsvoll verhindern. Eine Voraussetzung einer solchen Therapie wäre die Kenntnis der verantwortlichen Gene, sowie der sichere und stabile Einbau intakter Gene in die erkrankten Zellen, hier die Sehzellen.
Ein neuer Forschungsansatz beschäftigt sich mit dem Ersatz von ausgefallenen Funktionen der Photorezeptoren durch Elektroden. In den USA wurde 1993 ein erster klinischer Versuch mit einer solchen "Prothese" durchgeführt. Obwohl das Ergebnis noch sehr unzureichend war, hat dieses Experiment bei Netzhautchirurgen und "Neurotechnologen" großes Interesse hervorgerufen. Zur Diskussion steht - sollte sich eine solche Studie überhaupt als machbar erweisen - die Entwicklung eines Mikrokontaktchips, der als Ring oder Scheibe auf der Ganglienzellschicht der Retina aufgebracht und dort mechanisch befestigt werden soll. Die DRPV wird diese Entwicklung - vor allem auch in Deutschland - beobachten und in RP-aktuell darüber berichten.
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